秦王政二十四年（前223年），秦灭楚国，随县隶属南阳郡。

东汉班固撰《汉书》，作《食货志》强调食、货“二者，生民之本，兴自神农之世”，充分肯定炎帝神农对农业和商品流通的创始之功。汉代学者和著作言及炎帝神龙者多，对炎帝神龙与随县厉乡关系的认识渐趋一致。

东汉伟大的科学家，文学家张衡在县城东郊筑台读书。

新朝天凤四年（17年），荆州大饥。王匡、王凤在随州境内的大洪山发动绿林军大起义。起义军以绿林山为根据地，坚持斗争5年之久，最后发展成为推翻王莽政权的主力武装。

地皇三年（22年）秋七月，平林（今随州市柳林镇古城畈）人陈牧、廖湛在平林起兵响应绿林军，号称“平林军”。

随州境内出土大量汉代墓葬，随葬品有陶仓、陶制庄园模型，陶制的鸡、鸭、猪、狗和陶罐、陶马、陶车、陶俑及铁农具、五铢钱，显示了当时随州手工业的高超水平。其中，1994年初在随州城东北古遗址中出土西汉至王莽时期的五铢钱1.75吨，数量之大，令人惊叹。