洪武元年（1368年）随州降为县，属黄州府。

洪武二年（1369年），守御抚李富等始建随州砖城，随州古城为土城（外城），砖城（内城）。土城为元代建造，周长5里45丈，高2.5丈，设聚奎门、汉东门、玉波门等八个门。砖城周长625丈，高2.5丈，设东、北、西门和大小南门，均建有门楼。南门城楼设有钟楼。建造敌台23座，女墙950座。成化年间修挖城濠，弘治年间又筑护城堤。经历代修筑，随州古城的整体形态从高处窥视颇似古编钟形状，成为我国古代城 市建筑史上一绝。

洪武十三年（1380年），编里甲、定田赋，升随县为州，以应山县属随州，属德安府，隶湖广布政司。

洪武十四年（1381年），在宋元遗址上重建学宫，始重视教育。万历年间迁和主城内，立明伦堂。顺治九年于明伦堂左边立礼部教条。康熙四十一年钦颁训饬士子文。乾隆十年又立钦颁饬士子文。

崇祯八年（1635年）八月，张献忠、罗汝才等11支农民起义军与明援总兵官曹文诏部在随州城激战，失利后转移。

崇祯九年（1636年）冬，张献忠、罗汝才部回师随州，围攻厉山等集镇。明巡抚王扬基率兵追至孤山冲，其先锋副将杨世恩领兵3万于三道 河陷于义军埋伏，除杨偕数百骑突围，其余被歼。崇祯十年（1637年）二月一日，张献忠、罗汝才部破随州城外南关厢，十一月占随州城。十二月，明监纪张大金、副总兵杨世恩领兵攻城，起义军突围。

崇祯十四年（1641年），义军张献忠、罗汝才部克随州，旋撤走。七月二十三日，义军李自成部再破随州城。次年春，明巡抚宋一鹤领兵攻随州，义军撤退。

崇祯十六年（1643年）春，李自成取随州，任汪鹭为随州牧。明10万京营兵追击义军，于随之小坝山遇大雨，衣甲火药尽湿，义军乘机四面冲杀，明军死亡无数。后义军走厉山，其右队克安居、破长庆堡，驻扎运粮。明军追至，义军牺牲千余人，余部会合主力，撤离随州。

嘉庆元年（1796年）襄阳白莲教首领王聪儿（女）率众起义，二月，义军进入随西进行游击活动。次年二月转战随北，三月二十八日与清军激战失利后撤离。

咸丰四年（1854年）三月，太平军陈玉成部包围随州城，并斩杀清西安将军扎拉芬。

咸丰十一年（1861年）二月，太平军范川部攻克随州，筑城据守。十月一日，清军施计，授意太平军叛将刘维桢，借英王陈玉成之命骗义军出城，州城失陷。